На 5 младият Кълкин играе в първите си театрални постановки. По-късно актьорът си спомня, че тогава сцената му изглежда огромна. Момчето се страхува, че публиката няма да го забележи, затова пее и рецитира текстовете по-силно от всички участници. Разбира се, с такова желание, страст, очарователна усмивка и, което е най-важно, актьорски талант, той няма как да не привлече вниманието. След 2 години се появява в няколко реклами, участва в епизоди на различни филми. За съжаление, бащата на момчето, който става негов мениджър, е заинтересован от размера на хонорарите, а не от нивото на сценариите.

Първият игрален филм на Маколи Кълкин е "Чичо Бък", в който играе една от ключовите роли. Тази комедия не е популярна, но на снимачната площадка Кълкин е забелязан от Джон Хюз, който търси главен актьор за филма "Сам вкъщи". Именно тази лента напълно обръща живота на младия актьор. Комедията става рекордьор сред проектите за семейно гледане и прави голяма звезда от малкото момче. Маколи получава наградата за млад актьор и е номиниран за „Златен глобус“ в категорията за най-добра главна роля.

Нарастващата популярност на историята за дете, което е оставено само, но без притеснение се справя с трудностите, логично води до продължението „Сам вкъщи 2: Изгубен в Ню Йорк“, което излиза през 1992 г. и повтаря успеха на първа част. През същия период младият актьор участва в музикалните клипове на Майкъл Джексън „Черно или бяло“ и „Джем“. Двамата стават приятели, а младият мъж по-късно кръщава децата на певеца.

На 14-годишна възраст Маколи решава да прекрати актьорската си кариера, оправдавайки се че е много уморен - за 7 години детето играе в 14 филма. Едва тогава успява да отиде на училище и да общува с връстници. През 2013 г. актьорът основава музикална група, но тя не съществува дълго. Кълкин продължава да се върти в музикалната индустрия и да работи като DJ в нощни клубове.

Едва на 17 американецът се жени за своята връстничка Рейчъл Майнър, която също е актриса. Бракът им продължава 2 години, тъй като младите все още не са готови за семеен живот. От 2003 г. Кълкин излиза с колежката си Мила Кунис. Романът продължава повече от 8 години. През 2011 г. те се разделят, но си остават приятели.

Творческата криза и разводът не са единствените трудности, с които Маколи се сблъска доста рано. На 17-годишна възраст той съди родителите си, за да прекрати делото им относно финансите му и да ги лиши от правото да се разпореждат с парите му. В резултат управлението на всичките му сметките е прехвърлено на неговия счетоводител. Но истинската семейна трагедия се случва през 2008 г, когато 29-годишната сестра на Маколи Дакота губи живота си след като е блъсната от кола.

През 2004 г. Мак е арестуван за притежание на марихуана, но е освободен срещу гаранция от 4000 долара. В пресата редовно се появява информация за пристрастяването му към хероин. След раздялата с Мила Кунис, Кълкин се озовава в болница със свръхдоза, а някои медии твърдят, че това е неуспешен опит за самоубийство.

Днес звездата от „Сам вкъщи“ живее от хонорари, спечелени в младостта му, и от доходи от недвижими имоти. Актьорът се връща към основната си професия и участва в снимките на 10-ия сезон на "Зловеща семейна история“. Става продуцент на комедийна компютърна игра и се появява като Мики в сериала "Червеният прилив".

От 2018 г. Кълкин има връзка с актрисата и продуцент Бренда Сонг. По думите й, Маколи е невероятно мил, лоялен, сладък и умен. През април 2021 г. се сбъдва съкровената мечта на актьора – той става баща. Синът му  Дакота е кръстен на покойната му сестра.

Милионер по неволя

Маколи Кълкин е първото дете-актьор, на което са предложени 1 милион долара за филма "Моето момиче". Според режисьора на лентата, перфектният кадър отнема 15 дубъла, но все пак си заслужава. За първата част на "Сам вкъщи" момчето получава първият си чек на който пише сумата от 110 000 хиляди долара, а за втората две години по-късно, хонорарът му възлиза на 4,5 милиона. През 1994 г. получава 8 милиона долара за роля. Междувременно нито един от последващите филми не успява дори да се доближи до успеха на историята за находчивия Кевин Маккалистър. Днес в сметката на Кълкин има над 15 милиона долара.