Една година от официалния рожден ден на COVID-19

В навечерието сме на официалния „рождения ден” на COVID-19. Навръх студентския празник в България, 8 декември 2019 г., в град Ухан, провинция Хубей, Китай се появи Коронавирусна болест 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19), която само за година подчини буквално целия свят. Причинител е силно заразният патоген SARS-CoV-2, от β-коронавирусите (CoV), причинили три епидемии/пандемии, а именно SARS-CoV-1 през 2002 г., MERS-CoV през 2013 г. и SARS-CoV-2 през 2019 г., които са свързани с тежки остри респираторни заболявания.SARS CoV-2 е РНК (съдържащ като генетичен материал рибонуклеинова киселина) вирус, съдържащ 4 структурни протеина. Вирусната обвивка се състои от липиден бислой, в който са закрепени М (мембрана), Е (обвивка/Еnvelope) и S (шип/Spike) структурни протеини. S протеините са необходими за взаимодействие с клетките гостоприемници. Шиповете са най-отличителната черта на коронавирусите и са отговорни за корона, откъдето идва наименованието на вируса (фиг. 1).

1. Кратка клинична картина

В повечето случаи индивидите, с положителен тест за SARS-Cov-2 (RT-PCR) са симптомна или предсимптомна инфекция. Обикновено симптоматиката на COVID-19 е висока температура (98%), кашлица (76%), диспнея (55%) и миалгия или умора (44%). Прогнозата на заболяването се влияе главно от участието на много органи. Белите дробове са основното място на нараняване от SARS-CoV-2 инфекция, която причинява COVID-19. Вирусът достига белите дробове след попадане в носа или устата. Тежкото заболяване се характеризира с (инфекциозна) пневмония; усложненията обикновено включват остър респираторен дистрес синдром (ARDS), остро сърдечно увреждане и вторични инфекции. Патологията на болестта COVID-19 е пряко свързана с хипервъзпалителния отговор на организма, характеризиращ се с патологични нива на цитокини. Така например някои болни, с умерено заболяване, изискващи хоспитализация, преминават в клинично тежка фаза, свързана с цитокиновата буря, в рамките на 10 дни от появата на симптома. Терминът „синдром на цитокиновата буря”(cytokine storm syndrome) е може би един от критичните белези на тежестта на заболяването COVID-19.

2. Как прониква SARS-CoV-2 в клетката

2.1 Основен път на проникване

Входната врата за вирусното проникване в клетката се нарича АСЕ2 рецептор. За да обясним какво означава това, трябва да разгледаме т. н. ренин-ангиотензинова система. Ангиотензин II (Ang II) е мощен хормон, повишаващ кръвното налягане и е основен хормон на стреса. Той се образува от ангиотензин I под въздействието на ензим наречен Ангиотензин Конвертиращ Ензим 1 (АСЕ1). След това, друг ензим, трансмембранен протеин наречен АСЕ2 превръща Ang II в Ang(1-7), който има антихипертензивен ефект (понижава кръвното налягане) и смекчава острото увреждане на белите дробове. Или казано накратко, Ang(1-7) неутрализира вредните ефекти на Ang II.

Оказва се, че за да проникне SARS-Cov-2 в клетката трябва първоначално да се свърже чрез своя шипов (S) белтък за АСЕ2, който се явява негов рецептор. От казаното дотук се разбира, че хормонът Ang II и SARS-Cov-2 се конкурират за свързване сАСЕ2 рецептора, а това на практика удължава ефекта на Ang II с произтичащите от това вредни последствия, описани на фиг. 2. Необичайно висока активност на Ang II е ключов фактор, който определя тежестта на увреждането при пациенти с COVID-19. Когато вирусът SARS-CoV-2 се свързва с ACE2, той пречи на ACE2 да изпълнява нормалната си функция порадинамаляване на неговата активност. По този начин действието на ACE2 е „инхибирано”, премахвайки спирачките от сигнала на Ang IIи предоставяйки повече Ang IIза нараняване на тъканите: вазоконстрикция, нараняване на белите дробове, причинява възпаление, увеличаване на реабсорбцията на натрий и вода в бъбреците, фиброза, хипертрофия, повишени активни кислородни видове (ROS) и дисбиоза на червата. При пациенти с COVID-19 това „намалено спиране” вероятно допринася за нараняване, особено на белите дробове и сърцето.

Свързването на вируса с АСЕ2 само по себе си не води до проникването му в клетката. За това е необходимо действието на 2 протеази, ензими, които срязват S белтъка на вируса. Чак след тяхното действие става възможно сливането на вируса с клетъчната мембрана и проникването му в клетката. Протеазите се наричат фурин и TMPRSS2. Това е основният път на проникване.

Тези протеази следователно представляват потенциални лекарствени цели. Инхибиторите срещу двете протеази силно потискат репликацията на вируса в епителните клетки на човешките дихателни пътища. Комбинирането на различни инхибитори на TMPRSS2 с инхибитор на фурин има синергичен ефект и то е по-ефикасно срещу редукцията SARS-CoV-2, отколкото всеки един от тях поотделно.

2.2 Вторичен път на проникване

При липса на протеази около АСЕ2 рецептора, свързаният за АСЕ2 вирус прониква в клетката чрез т. н. ендоцитоза. Клетъчната мембрана се прищъпва и под формата на мехурче (ендозома) се озовава в клетката (фиг. 2). Ако вирусът не излезе от ендозомата, той се разгражда. Но средата в ендозомата се подкиселява, активира се друга протеаза, наречен катепсин L, тя разцепва S белтъка на вируса и той се слива с ендозомната мембрана и се озовава в цитоплазмата на клетката.

2.3 Размножаване на SARS-Cov-2

SARS-Cov-2 е РНК вирус с положителен sensе (positive-sense). Това означава, че геномът с положителен sense може да действа като иРНК (mRNA) и може да бъде директно транслиран във вирусни протеини от рибозомите на клетката гостоприемник. Казано по просто, рибозомите на заразената клетка почват веднага да произвеждат копия на вируса. И накрая, зрелите вириони се освобождават от клетката гостоприемник в очакване на започването на нов жизнен цикъл.

Съвсем на скоро учените с „ужас” установиха, че заразената клетка образува филоподии(filopodia), пълни с вириони. Филоподиите са израстъци на клетката, които нормално са съвсем малки, но в заразените клеткиса значително по-дълги и по-разклонени.SARS-Cov-2 подтиква вибрионите към растеж, чрез активирането на ензим, наречен казеин киназа 2 (CK2).”Ужасът” на учените произтича от това, че филоподиите стават големи(на електронен микроскоп изглежда, че клетката има плътна коса) и тези поникнали пипала на заразените клеткимогат да пробият дупки в близките клетки и да прехвърлят болестта върху тях! Установена бе и водеща роля на CK2 в този процес и нейното инхибиране (блокиране) възпрепятства този процес.

3. Някои терапевтични подходи

Превантивните мерки са най-добрата стратегия при COVID-19. Терапевтичните подходи се базират на досегашните познания за структурата и механизма на действие на SARS-CoV-2 и усложненията, които причинява. Ваксината е водещ метод за неутрализиране на SARS-CoV-2. Инхибирането на проникването на SARS-CoV-2 е атрактивна терапевтична цел. Молекулите, участващи в жизнения цикъл на SARS-CoV-2 също могат или са подложени на терапевтично третиране. Особено внимание изисква проблемът с лечение на усложненията, които често са причина за летален изход.

3.1 Ваксини

Безопасната и ефикасна ваксина е основен терапевтичен подход и представлява един от най-добрите начини за справяне с COVID-19. Към момента на написването на тази статия вече се изготвят имунизационни календари в редица страни, като в Англия се очаква ваксинирането да започне още през декември 2020. Да, времето за изготвяне на ваксините е кратко, налице са опасения за странични ефекти, но обстановката е такава, и е абсурдно да се чака с години производството на идеална ваксина.

3.2 За и против ACE инхибиторите и ARB

Много хипертоници по света вземат инхибитори на ACE1, за да намалят производството му или блокери на ангиотензин рецепторите (Angiotensin Receptor Blockers-ARB), за предотвратяване на свързването на Ang II върху неговите рецептори(фиг. 2). Чрез инхибиране на ACE1, ACE инхибиторите намаляват нивата на Ang II и способността му да повишава кръвното налягане и увреждането на тъканите. ARB блокират взаимодействието на Ang II с неговия рецептор, AT1R и теоритично би трябвало да имат положителен ефект за неутрализиране на вредните ефекти на Ang II. На фона на първоначалните съмнения, вече преобладава мнението, че ACE1 инхибиторите и ARB имат по скоро протективен ефект срещу SARS-CoV-2. Множество професионални сдружения и регулаторни органи препоръчват продължаване на стандартната терапия с АСЕ инхибитор и ARB. В момента се изследва ефикасността на АСЕ инхибитора ramipril в сравнение с плацебо за намаляване на смъртността на пациенти, приети с COVID-19 за интензивно лечение и такива с нужда от механична вентилация.

Продължава в следващия брой на „Труд”