Борбата с COVID-19 има два аспекта: санитарен и лечебен. Откакто вилнее пандемията в България се говори най-вече за санитарния аспект -трябвало да се носят маски, каква да е дистанцията, хигиената, да се ваксинираме ли с трета доза, затваряне на училища и заведения и т. н. Това казва пред „Труд“ академик Ваньо Митев. Питаме го защо страната ни няма единен протокол за лечение, както и кои са препаратите, доказали ефективност срещу SARS-COV-2.

- Академик Митев, залива ни поредната вълна на COVID-19, бихте ли описал накратко жизнения цикъл на SARS-COV-2 за да може да се разбере къде действат различните медикаменти?
- Характерното за коронавируса са неговите S (шип/spike) протеини, чрез които той се свързва за т. н. АСЕ2 рецептори. Този шипов протеин трябва да се среже от два мембранни ензима-протеази (Furin и TMPSS2) за да може вирусната мембрана да се слее с тази на клетката-гостоприемник и вирусната РНК да проникне в цитоплазмата. Това проникване се нарича „зависимо от протеази проникване на SARS-COV-2 - ранен ендозомен път“. Вирусът може да проникне и независимо от мембранните протеази - „късен ендозомен път“. Това става чрез т. н. рецептор-медиирана ендоцитоза, при която плазмената мембрана се прищъпва и се образува мехурче/ендозома, в която рецепторът и свързаният с него SARS-COV-2 са вътре. Средата на ендозомата се подкиселява, активира се друга протеаза-катепсин L (Cathepsin L), която срязва вирусния S-протеин. Това позволява на вируса да се слее с ендозомалната мембрана и да освободи своята геномна РНК в клетката на гостоприемника. С проникването на вирусната РНК в цитоплазмата на клетката приключва първият етап на възпроизводството му. Щамът омикрон използва именно този начин. Вторият етап започва със свързването на вирусната РНК с рибозомите на клетката. Патологията на болестта COVID-19 е пряко свързана с хипервъзпалителния отговор на организма, характеризиращ се с патологични нива на цитокини. Терминът „синдром на цитокиновата буря“ (cytokine storm syndrome) e един от критичните белези на тежестта на COVID-19 и се нарича още хиперцитокинемия (над 15 цитокини с повишени нива). Освен това SARS-COV-2 може да доведе до повишаване на нивата на брадикинин в клетките - „Брадикининова буря/Bradykinin Storm“, предизвикващо изтичане на течност в белите дробове, комбинирано с излишък на хиалуронова киселина - най-мощното свързващо вода вещество. Образуваният по такъв начин хидрогел причинява белодробен оток, предотвратяване на газовия обмен в белите дробове и смърт, наподобяваща тази от удавяне (Хиалуронанова буря/Hyaluronan Storm). За да се разбере механизма на възникване на цитокиновата буря трябва да се познава силно изразената възпалителна форма на регулираната клетъчна смърт - пироптоза, която е характерна за действието на SARS-COV-2. На молекулния механизъм на пироптозата съм отделил 20стр. в книгата ми „Клетъчна сигнализация“, тъй като този вид регулирана клетъчна смърт, разгадана напълно едва през 2015 г. е непозната, а е свързана с усложненията при редица инфекциозни състояния, вкл. COVID-19.

- Какъв е основния проблем в борбата с COVID-19?
- Основният проблем в борбата с COVID-19 е липсата на амбулаторно лечение. Около 15-20% от пациентите с COVID-19 се нуждаят от болнично лечение, а 4-5% от тях стават контингент на интензивните отделения. Ако амбулаторните пациенти могат да бъдат лекувани ефективно, притокът към болниците ще намалее рязко, а с това и смъртността. До скоро, общоприето такова лечение нямаше.
Винаги съм казвал, че борбата с COVID-19 има два аспекта: санитарен и лечебен. Откакто вилнее пандемията в България се говори най-вече за санитарния аспект: трябвало да се носят маски, каква да е дистанцията, хигиената, да се ваксинираме ли с трета доза, затваряне на училища и заведения и т. н. В края на м. юли, 2021 г. посетих Узбекистан. Там съществуваха два постоянни комитета, единият, занимаващ се със санитарните мерки, а другият с лечебните. Разговарях с председателя на лечебния комитет и донесох книжка №8 с инструкции какво да се прави при COVID-19 при възрастни, при деца, при бременни и т. н. За създаването u, и постоянното ъпгрейтване са консултирали светила от САЩ, Германия, Израел. Ако се вярва на данните в интернет, смъртността там е 6 пъти по-малка, сравнение с нас. Тук едва през м. юли 2021 излезе някакъв вариант с указания за лечение, който не знам да се ъпгрейтва. В него при амбулаторно болни се препоръчва симптоматично лечение и се чака въпросните 15-20% да се усложнят и да станат болничен контингент.

- Адекватни ли са мерките на здравните власти за ограничаване на заразата?
Запознах се с публикувания на 14.01.22 „Национален оперативен план за справяне с пандемията“ в кратката част „Лекарствена политика“. Всичко останало са санитарни мерки на различно ниво, като включвам в тях и организационните. Ще коментирам „Лекарствена политика“ както е дадена в плана.

1. Противовирусна терапия за болнично лечение:

Там се говори за известния Veklury (INN Remdesivir). Това скъпо лекарство, според прилагащите го колеги показва известна ефикасност само в началните стадии на заболяването. Прилага се в болнична обстановка. СЗО се усъмни в неговата целесъобразност.

2. Противовирусна терапия за домашно лечение:

Става дума за нашумялото хапче на Merck Sharp & Dohme - Lagevrio (INN Molnupiravir) и това на Pfizer - Paxlovid (INN - PF07321332; Ritonavir). Вече коментирах, че за Molnupiravir има данни за мутагенност, докато това на Pfizer се очаква да е много по-ефикасно и което е по-важно, безопасно. Призовавам България да постъпи като Франция и да откаже поръчката за Molnupiravir (намаляващо хоспитализациите с 50%) и да заложи на Paxlovid, с почти 90% ефективност. Франция изтъква именно доводът ефективност, но все си мисля, че французите имат предвид най-вече данните за мутагенност на Molnupiravir. И двата продукта са по-евтини от Remdesivir, „само“ 700$ за петдневния лечебен курс.

3. Моноклонални антитела

„С приложението на моноклонални антитела в амбулаторни условия в началните стадии на заболяването при пациенти с положителен резултат за COVID-19 и придружаващи хронични заболявания и с висок риск от усложняване на заболяването, се очаква да се намали необходимостта от хоспитализация и леталния изход от COVID-19 при тази група пациенти“ се казва в Националния оперативен план. Става дума за два лекарствени продукта, съответно - Regkirona (INN Regdanvimab) на Celltrion Healthcare Hungary Kft и Casirivimab и Imdevimab на Hoffmann-La Roche Ltd. Regkirona се прилага като еднократна инфузия (вливане) във вена в рамките на 7 дни от началото на симптомите на COVID-19. Casirivimab и imdevimab трябва да се прилагат заедно чрез интравенозна инфузия. Всички тези моноклонални антитела са насочени срещу S-протеина на SARS-COV-2, следователно трябва да се прилагат възможно най-рано , за да има ефект. По този начин бе лекуван Доналд Тръмп - незабавно хоспитализиран, инфузии с моноклонален коктейл, но не всеки е Тръмп. Как ще се приложи това скъпоструващо лечение в България амбулаторно, кой ще прави инфузиите, по какви критерии и кой ще определя бенефициентите, няма ли всеки новозаразен да тръгне да търси начини да се добере до заветните антитела... са въпроси, на които практиката ще даде отговор.

4. Имуносупресори

Имуносупресорите са група лекарствени продукти, които намаляват активността на имунната система като неутрализират биологичната активност на интерлевкините чрез конкурентно инхибиране на тяхното свързване към рецепторите.

RoActemra (INN Tocilizumab) е моноклонално антитяло срещу рецептора на интерлевкин-6 (IL-6R). Интерлевкин 6 (IL-6) е цитокин, маркер за цитокинова буря.

Kineret (INN Anakinra) е лекарствен препарат, който спада към групата на инхибиторите на интерлевкините. Kineret e показан за лечение на COVID-19 при възрастни пациенти с пневмония, нуждаещи се от допълнителен кислород (нископоточна или високопоточна кислородна терапия), които са с риск от прогресия до тежка дихателна недостатъчност.

Отдавна следя за въвеждането на Olumiant (INN Baricitinib), тъй като той е перорален селективен и обратим инхибитор на два ензима - тирозин киназите JAK1 и JAK2, които участват във възпалителната каскада за производството на цитокини. Освен това, Baricitinib инхибира късния ендозомен път на проникване на SARS-COV-2, който е характерен за варианта омикрон. За разлика от горните два препарата, които блокират ефекта на определен цитокин, Baricitinib инхибира производството на множество цитокини, което го прави много по-ефикасен.

- Какво трябва да се направи за намаляване на хоспитализациите?
- Според мен битката с COVID-19 трябва да се води на 3 нива: профилактика, амбулаторно лечение и болнично лечение. В плана за профилактика няма нищо. Амбулаторното лечение се свежда до очакване на хапчетата на Merck и Pfizer, както и закупуването на моноклонални антитела. Какво може да се препоръча за профилактика на COVID-19: Особено в пиковите вълни да се взема профилактично бромхексин табл. 3 по 1(2) или амброксол (има го с различни търговски наименования) - това са инхибитори на TMPSS2, което блокира проникването на вируса в клетката. Опитът който имаме от година и половина показва, че вземащите бромхексин продължително или не се разболяват и имат антитела, или изкарват болестта леко.

Кверцетинът е биофлавоноид, открит в много растения. Подобно на хапчето на Pfizer, той блокира главната вирусна протеаза Mpro/3CLpro и по този начин репликацията на вируса, той е силен катепсинов инхибитор и така пречи именно на сега върлуващия омикрон да проникне в цитоплазмата на клетката от ендозомата. Кверцетинът инхибира и ензима казеин киназа 2, чиято активност се свързва с тежко протичащ COVID-19 с появата на клетъчни израстъци-филоподии; той е цинков йонофор и може да предизвика високи концентрации на цинк, при които се инхибира репликацията на вируса. Кверцетинът го има вече под формата на биокверцетин, който се усвоява 50 пъти по ефикасно от обикновения. Най-много природен кверцетин има в люспите на лук и чесън - цели 4 грама в 100 грама люспи. Зелен и черен чай - според различни данни до 200-300мг, ябълки, боровинки, грозде, цитрусови плодове, копър, червен лук и т. н. Освен цинкът трябва да се приема и витамин Д. Фамотидинът е инхибитор на Н2 рецепторите и намаля стомашната киселинност, но така също инхибира и главната вирусна протеаза Mpro/3CLpro (подобно на хапчето на Pfizer). И той е вземан от Доналд Тръмп. Много полезна е консумацията на алкални води и продукти. Вирусът обича кисела среда! Амбулаторно лечение на COVID-19:

Това съм го говорил многократно, ще го кажа още веднъж. При незабавно лечение с инхалаторен бромхексин/амброксол и колхицин в съответната дозировка болният не достига до болница. Това го казвам въз основа на опит и наблюдения от година и половина. При заболяване ефективни са само инхалациите с течен бромхексин или амброксол. Насищането става бързо и вирусът не може да проникне в клетката. 4 по 1 ампула бромхексин, разредена с 2мл физиологичен разтвор има отличен ефект. Не виждам никакъв проблем това целево, прилагащо се от 1963 г., евтино, безвредно и много ефикасно лекарство да бъде препоръчано в „Лекарствена политика“. Колхицинът е интензивно обсъждан в световната литература. Терапевтичната роля на колхицин сега се изследва в сферата на инфекциозните заболявания за борба с цитокиновата буря, която предизвиква клиничните усложнения, наблюдавани при пациенти с COVID-19. Тежкият остър респираторен синдром на SARS-CoV-1, тясно свързан със SARS-COV-2, активира инфламазомата NLRP3, задействайки възпалителна каскада, свързана със синдрома на цитокинова буря. Колхицинът може да блокира NLRP3 инфламазомата и по този начин производството на IL-1? и цитокиновата буря. Защо трябва да се използват скъпоструващи антитела за да се инхибира действието на един цитокин, когато с евтиния колхицин може да се блокира въобще производството на цитокини и цитокиновата буря! Внимателно съм проучил всички клинични проучвания, свързани с колхицина. Съобщените резултати са противоречиви поради ниските дози, които се прилагат - не повече от 1мг. При малко покачване на дозата се вижда осезаем ефект. Съвсем скоро бе анонсирано проучване в Израел върху 6000 души, при което хоспитализациите се намаляли до 50% само от едно хапче (0.5мг). Нашият опит от година и половина показва, че при натоварваща доза по формула на тегло [(0.5мг на 10кг)-0.5мг], но не повече от 5мг дневно и подържаща доза от 2 мг никой амбулаторен болен не е бил хоспитализиран. 2,4-methylum-belliferone (Химекромон/Hymecromone) е инхибитор на ензимите, синтезиращи хиалуронова киселина. Това евтино и безвредно холеретично и спазмолитично лекарство е в състояние да предотврати хиалуронановата буря. При влошено протичане на амбулаторното лечение може да се приложи незабавно. Наред с кверцетина, цинка, фамотидинът тези медикаменти решават амбулаторното лечение на COVID-19 и могат да прекъсват почти изцяло хоспитализациите.

- Бихте ли обобщил коя е надеждната анти-COVID-19 стратегия?
- Най-добрата лечебна анти-COVID-19 стратегия е да не се допусне вирусът да проникне в клетката. Скъпоструващите моноклонални антитела срещу S-протеина на SARS-COV-2, приложени рано, дават този ефект, както и евтиния инхалаторен бромхексин/амброксол. Хапчето на Pfizer инхибира вирусната протеаза Mpro/3CLpro и съответно репликацията на вече проникналия в клетката вирус и се очаква да е най-надежното засега средство за амбулаторно лечение. Mpro/3CLpro се инхибира и от кверцетин и фамотидин с неизвестна ефикасност. Само колхицинът, инхибирайки инфламазомата, предотвратява цитокиновата буря.

Химекромонът е в състояние да предотврати хиалуронановата буря. Хапчето на Pfizer намалява хоспитализациите с 89%, докато комбинацията инхалаторен бромхексин плюс колхицин според нас почти напълно. Разликата в цените е огромна.

Нашият гост
Академик Ваньо Митев е роден през 1954 г. в Русе. Завършил е Френската езикова гимназия в София, след това Медицинска академия в София. Бил е редовен аспирант. Професор е в Катедрата по биохимия на Медицинския университет в София от 1998 г. - най-младият професор тогава в медицинските среди. Специализирал е във Франция от 1991 до 1994 г. Бил е заместник-декан, заместник-ректор и ректор на Медицинския университет в София. През май 2015 г. е избран за академик. Почетен гражданин на Русе, Враца, Мизия и Горна Малина.