Какво е CAR T-технологията и колко важно е тя да започне да се прилага у нас при лечението на онкоболните? С проф. Георги Михайлов, началник на клиниката по хематология към СБАЛХЗ, разговаряме за новата клетъчна имунотерапия за лечение на злокачествени заболявания, която използва собствената имунна система на пациента. "Република България може да организира, това което се мъчим да направим в болницата в момента - да организира всички фрагменти от веригата, да влезе в преговори с фирмите, които произвеждат тези продукти и те да се съгласят. Както е в Хърватия, както е в Гърция", казва проф. Михайлов.

- Проф. Михайлов, никой не е дошъл в клиниката по хематология от хубаво. В областта на онкологията и по-конкретно хематологията в България се работи добре и от години вкарвате и нови технологии в в лечението на болните от рак. Има обаче и не толкова популярна за широката общественост като CAR T. Колко жизненоважно е тя да се прилага в България?
- Всички технологии, които са модерни в областта на антитуморното лечение са желателни за достъп до пациентите и това е един голям въпрос за всеки професионалист – да се мъчи да направи достъп на своите сънародници, на своите евентуални и настоящи пациенти до такива едни възможности за лечение. Това, което винаги споделям на студентите е, че те са щастливи, че живеят в един далеч съвсем променен свят. Аз си спомням, когато бях млад асистент, цели 20 години работих в Детската онкологична клиника на Медицинска академия, всички наши пациенти умираха за шест месеца най-много. Майките буквално изгаряха до тях като свещи. Това тотално се промени за 40 години. В детската онкология най-големият бич, острата лимфообластна левкемия, се лекува в 80% от случаите напълно успешно. Преди повече от 10 години бяхме в Сан Франциско на годишния конгрес на Американската асоциация по хематология, който се смята за световен конгрес по хематология. Там се събират около  5-6 хиляди делегати в огромни и много професионални дискусии за най-новите направления в диагностиката и лечението на хематологичните, онкохематологичните заболявания и тогава ни показаха един случай на едно дете, което е с остра лимфопластна левкемия. При него са били изчерпани всички възможности за лечение и със съгласие на неговите родители, прилагат тази форма на лечение, което ние виждахме и чувахме за първи път – да се използват собствени лимфоцити, които образно казано се обучават извън организма. Това не е обучение в този смисъл на думата, това са индуктурни промени в структурата на клетката, но няма смисъл за вашите читатели да говоря високопарни научни слова. Това е обучение в кавички за това как тя да разпознае съответната туморна тъкан, защото всяка турморна тъкан има свои особености по повърхността на клетката и вътре в нея. И след като вече е обучена да я разпознае, тя се връща в организма на пациента и започва безмилостно да унищожава туморното заболяване. Това дете е живо и до ден днешен и е здрав възрастен човек.

- Колко центрове за CAR T-терапия има в света?
- В света вече има повече от 500 центърове за CAR T-терапия, но това не е много. Аз съм член на Европейската федерация по трансплантация и в Европа имаме около 700 трансплантационни центрове, а в целия свят има 500 центъра по CAR T-и терапия и това включва САЩ, Канада, Китай, Япония. Тоест, тази технология навлиза сега, но навлиза много стремително. И тя навлезе в областта на хематологията, като една много интегративна и аналитична медицинска дисциплина. През последните пет десетилетия се оказа, че се превърна в копие на съвременната наука в разбирането на генезата на злокачествените заболявания, в разбирането за създаването на нови модели на лечението, именно на терена на хематологията. Аз го преживях това нещо - влезе първо така наречената мултимодална химиотерапия, многокомпонентна химиотерапия, това беше генералният подход на германците – BFM (Bon-Frankfurt-Munster). Това име, като го чуе, всеки хематолог настръхва, защото вече има световна група BFM, която работи от 40-50 години. Тя направи 80% от леченията на острите липфопластни левкемии при децата възможни и този път беше поет от френските, от американските изследователи. Протоколите са сходни като философия в целия свят, но всяка голяма държава има свой протокол. Това беше първата стъпка, втората стъпка беше легализирането на клетъчната трансплантация, тя започна своето развитие в началото на 60-те години, но до 1980 година това беше полуекспериментален начин на лечение. От 80-та година настъпи взрив с възможностите вече да се преодоляват най-тежките усложнения на клетъчната трансплантация, защото тя е много по-сложна и много по-тежка от органната. При органите имаме въпрос на хирургическо изкуство, вадим органа от донора, слагаме органа в реципиента – има конфликт с една тъкан, с един орган -ние потискаме имунната система на пациента и той търпи този чужд орган. Докато при нас ние сменяме целия имунологичен паспорт на пациента, сменяме му понякога и кръвната група, той получава кръвната група на своя донор, получава паспорта на своя донор. Това означава, че ние сменяме самоличността – биологичната, имунологичната самоличност на пациента, защото той с тази имунна система се пази от всичко – всичко чуждо, което го обгражда, като започнем от слънчевите лъчи и минем през всички видове микроорганизми, които го нападат непрекъснато, които живеят в него. 

- Колко клетки има човешкият организъм?
- 40 трилиона. А знаете ли колко бактерии живеят в човешкия организъм, въпрос за „Стани богат“? 80 трилиона. Тоест, човекът е в непрекъсното взаимодействие с една огромна вселена и той е толкова съвършен, а това е неговата имунна система, че той не се разрушава от тези чужди вселени - бактерии, протозои, гъбички, паразити и какво ли не още. Той остава едно единно цяло десетилетия наред и това е имунната система. Т.е по-сложно нещо от нашата технология не можем да си представим в света и никой не иска да си представя, който сериозно се интересува от клинична медицина. Затова и проблемите на този вид трансплантация са много тежки, много сериозни и последните 40 години проблемите започнаха постепенно да отпадат, трансплантациите станаха все по-ефективни, смъртността спадна много сериозно. От времето, в което аз съм учил трансплантация във Франция, досега смъртността на трансплантираните болни е спадналата три пъти, а това е много! Ако смъртността тогава беше 35-40%, сега големите центрове в света правят ниво на очакван фаталитет не повече от 10-15%. Ние губехме от технологията 40% от пациентите – представете си какъв риск поема екипът и самият пациент, но той няма изход, иначе това заболяване ще го унищожи. И се стигна до идеята за таргетната терапия, това беше третото стъпало, което хематологията издълба в науката. Започнаха да се появяват молекули и антитела, които прицелно унищожават туморните клетки. Това беше революция, която започна 90-те години, стремително се разви през 2000 година и затова ние казваме неслучайно с голяма гордост, че ако 20-ти век е бил векът на електронната революция, 21-ви век ще бъде векът на биологичната революция. Ние знаем, че до края на века компютрите няма да са вече с чипове, а ще бъдат клетъчни компютри, нямате представа колко са възможностите на една биосистема – по съвършени са от най-съвършения компютър, те са просто несъизмерими. При транслантирането на пациенти ние виждаме много странни неща, виждаме, че понякога се получават рецидиви на онкологичното заболяване от клетки на донора – благодарение на средата, в която попада клетката на донора, тя се трансформира през годините и може да бъде разболяна, образно казано.  И оттам тръгна идеята за част от хемопоетичната тъкан, каквито са лимфоцитите, които са преторианците на човешкия организъм , те го пазят от всичко, да могат да бъдат обучавани. Затова се нарича химерична антитяло т-терапия (chimeric antigen receptor), то това CAR T-и терапия, то не е идва наименованието от английското „кола“, то е акроним. И така беше съзададена CAR T-терапията. Първонално една фирма беше иноватор, няма да й правим реклама, сега вече няколко фирми правят легализирани продукти и затова казваме, че лимфоцитите на пациента се превръщат във високотехнологично лекарство – неговите лимфоцити, но променени в една ин витро, външна среда, когато те се извадят от организма с технология, която е подобна на диализата, минава кръвта през един апарат и ние изтегляме чрез една колона определен тип клетки, които ни трябват. Те после обаче трябва да се обучават. И понеже ме питахте нали са щели ни купят апарат, уточнявам, че този апарат е само микростъпка, той е една част от целия фрагмент на терапията и ние щяхме да направим, както казваме македонците – на гол тумбак, чифте пищови. Ще купим един апарат, който тука щеше да мухляса, защото ние сега започваме сериозна подготовка всички фрагменти от тази мултикомпонентна програма, която е всяка клетъчна програма, такава е клетъчната трансплантация – участват десетки специалисти. Ние се смеем като кажем, че нулевият ден е денят, в който правим имплантирането на клетъчния материал, смеем се и казват: „Дойде ни хирурга!“, няма никакъв хирург. Идва един колега от съответната секция и пуска на системата на централния венозен път тези вълшебни клетки, хемопоетичните стволови клетки, които са на донора и които са на самия пациент, ние сме ги извадили предварително, защото го подготвяме за така наречените автоложни трансплантации. И затова не сме купили преди 2-3 години този апарат, той щеше да остарее морално, ние не искахме да правим удари в празното пространство, искахме да подготвим целия сегмент.

- Да се затвори цялата верига?
- Да, да се затвори цялата верига.

- Колко би струвало това?
- Това струва колкото една клетъчна трансплантация. Различните продукти имат различни цени, но това е въпрос и на преговори между фирмите, които произвеждат тези продукти, т.е. Които се съгласяват да приемат лимфоцитите на пациента и да изработят чрез неговите лимфоцити толкова висикотехнологичен лекарствен продукт. Има държави, които се опитват в свои лечебни заведения правят свои продукти, но аз съм много голям реалист, защото съм въвел технологията клетъчна трансплантация в България. Разговарях с колеги и след конгреса във Валенсия през късната  пролет, от Испания, от Франция. Испанците, които са на светлинни години от нас в областта на трансплантацията, казват – ние шест години работим нашия продукт и едвам го свършихме за шест години. А какво е финансирането там, не можем изобщо да го сравняваме с това в България. И ми казват – ние нямаме право да го продаваме – можем да го ползваме само, когато решим за наши нужди. Тоест това е технология, когато е изключително скъпа, но има възможност да се купува продукт и да се използва съответна фирма производител, която да обработва лимфоцита на реципиента чрез този продукт и да обучава тези лимфоцити и това е пътят на повечето центрове в света от тези 500. Тъй като постигането на вискотехнологичен продукт, казвам го с цялата си отговорност, все още не е по силите на Република България. 

- Какво може да направи Република България?
- Република България може да организира, това което се мъчим да направим в болницата в момента, да организира всички фрагменти от веригата, да влезе в преговори с фирмите, които произвеждат тези продукти и те да се съгласят -  както в Хърватия, както в Гърция, които нямат собствени продукти, те купуват от съответните фирми тези продукти. И какво се случва, събират се клетките от пациента, транспортират се в лаборатория, която е оторизирана, тя е сертифицирана да извърши това обучение на лимфоцитите, то се извършва и те се връщат обратно. Това става обаче в рамките на няколко дни, то не става в рамките на седмици или месеци, защото ситуациите при тези пациенти са изключително сериозни. Това са пациенти, които са загубили надеждата да бъдат излекувани с общостандартизираните форми на терапия, каквато и да е тях.

- Когато всичко друго като лечение е опитано вече?
- Всичко друго опитано – не. Първо е опитано най-важното и ние, ако смачкаме пациента и опитаме всичко, той накрая вече няма да е готов да получи тази терапия. Това се явява обикновено второ ниво на терапията. Когато първото не е успешно или когато и трансплантацията не е успешна. Там вече се конкурира CAR T-и терапията и трансплантацията, в много от областите тя се конкурира и има екипи които предпочитат да извършат CAR T-и терапия, отколкото трансплантация. Дали това е успешно, ще видим във времето, защото технологиите са много близки и затова ние смятаме, че въвеждайки тази методика тук, трябва да вървят и двете възможности успоредно, в зависимост от ситуацията, всеки пациент е една много сложна вселена. Ние работим по протоколи на всеки пациент и той е толкова индивидуален, че това е вече изкуството на екипа да прецени в кой терапевтичен коридор да го вкара. И това се случи вече от Сан Франциско, няколко фирми произвеждат такива продукти. Има обаче не повече от 6-7 продукта, които са за няколко хематологични заболявания – левкемии, лимфоми и един по-особен лимфом, който наричаме миалома. Това са трите основни направления, които вече рутинно се работят по света. И там ще влезе и България, надяваме се в рамките на следващите една-две години. Но това, което е интересно е, че се правят много сериозни опити тази CAR T – технология да навлезе и при много други тумори – като тумори на панкреаса, тумори на дебелото черво, тумори на гърдата, мозъчни тумори, автоимунни заболявания. Даже вчера като всеки български лекар, веднъж  в седмицата ходя на кабинет в някоя от нашите поликлиники, сега ги наричат с това просташко име ДКЦ-та, вместо хубавото поликлиники, но така се случва в живота. И идват едни хора, горките, възбудени, гледали ме по телевизията. И казват: „Мама е с рак на дебелото черво, ние можем ли да го използваме?“ Казах им, че това е само експериментално нещо. Не може – нито тук, нито никъде“. Това са експерименти, които се правят с подбрани специално пациенти с тяхното съгласие. Представете си каква жажда има за  CAR T-терапия у хората, колко мъка има в света! Ако Ви вкараме сега в коридора, ще ви окапе косата. Това е смисълът на  CAR T-терапията, тя е още едно стъпало и това стъпало ще оформи в 21-ви век вече цялата философия на така наречената клетъчна терапия. Нашите мисли са, нашата футура е, че до края на този век ще може почти всичко в човешкото тяло да се рекреира, с изключение на централната нервна система, която ще може също по някакъв начин да се ремоделира. Затова говорим за революция и сега започва да се оформя лицето на тази революция, още съвсем устремно, съвсем младежко, регинаторната медицина, клетъчната медицина, на сложната човешка клетъчна биология ще доведе до такава революция, каквато даже приказките за изкуствен интелект не могат  да ни направят толкова прехласнати, колкото ще ни направи клетъчната терапия. Но това е въпрос на сериозно бъдеще. Имахме съвещание на трансплантанционните организации в Европа и ни показаха неща, които аз не си позволявам да ги говоря на широката публика. Ако знаете какви неща се правят вече – затварят се кожни язви на хора с хронични заболявания, с диабет, чрез клетъчни технологии, тежки травми на смачкани стави на спортисти, на катастрофирали хора, но това е още преди изгрева. И този доказан своите качества метод, той е следващото стъпало към клетъчната революция. 

- Къде са тези центрове в Европа? Споменахте вече Хърватия и Гърция.
- И в Германия, във Франция, в Испания, в Италия, в Швеция, във Великобритания.

- Българи с по-сериозни финансови възможности практикуват своеобразен здравен туризъм и то не от сега.
- Това, че го практикуват е една голяма драма, която много внимателно да се манипулира с нея. Аз съм работил в много страни като човек, изучавайки технологиите на трансплантациите. Първата страна, в която работих около година беше Австрия и ми правеше впечатление, че много хора да се лекуват в Австрия, но има австрийци ,които отиват в Америка. Питам ги и те ми казват, че този процес не може да се спре и че хората имат вяра в едно и друго. По-лошо при нас е, че се създава в обществото една невярна представа, че българското здравеопазване не може да се справи със сериозните си проблеми и това е много грозно. Аз не искам да обвинявам нито една от съседните държави. Колегите от Турция са прекрасни лекари, естествено, че те искат да практикуват и който е отишъл при тях е добре дошъл. Същото важи за Гърция, същото важи и за други държави, но не е проблемът в тях и в така наречения туризъм. Проблемът в „туризма“ е неразрешени проблеми тук.

- Имам предвид, че пътуват и пациенти, които са чули конкретно за  CAR T-технологията и я търсят.
- Да, но CAR T-технология няма в Турция. На Балканския полуостров има само две държави, в които има по един център на  CAR T- терапия и то е много важно да го направим и ние. Навремето в нашия регион нямаше нищо и държавата ни постави задача. Имаше в Гърция център, в Сърбия имаше един център и толкова. Нямаше нито в Ливан, нито в Египет, нито в Мароко, нито в Алжир, нито в Грузия, нито в Армения, нито  в Украйна, нито в Беларус. Представяте ли си целият този регион и какво представлява здравният туризъм за една на нация, но тя да е туристическата дестинация. И това се провали от една група хора. Ние сме царе на провалянето.

- През коя година се случва това?
- 1998 година. През 1997 година направихме първата трансплантация, 1998 година получихме задачата за две  години успяха да я провалят. Сега отново ще се опитат да я провалят. Защото ние, ако станем център, тук ще се насочат много пациенти от други държави, в това съм сигурен. 

- Какво направихте като постъпки към здравното министерство дотук?
- Написали сме цялата програма и сме я дали на министър Галя Кондева. Тя е от нашата болница, тя ще съдейства напълно, но вие виждате ли как се клати дървото? Ние имаме министри през няколко месеца, министър-председатели през няколко месеца. Всеки идва и започва да раздава стипендии, както казват старите хора. В смисъл, започваш да налагаш своя философия. Знаете ли какво ми направи впечатление, бяхме основали една федерация на Централно и Източноевропейските държави за изучаване на левкемията Central Eastern European Leucemia Group. Аз бях вторият президент на тази фондация. И тогава говорих с един изключителен човек – той е поляк – професор, който ми каза: „Ние успяхме да наложим в Полша да се приеме Закон за развитието на онкологията. В Полша, независимо от политическото управление, всяка година се отделят средства за иновации в онкологията – не да се дават пари за клинични пътеки, а да се въвеждат нови технология. И ми казва, че хората са им изключително благодарни. Това се опитвах да вкарам в българския парламент в продължение на шест години, но хората казват, че някои неща могат да бъдат вкарани, акъл в главата не може да го налееш. Ние приехме единодушно решение за развитие на трансплантациите  в България, не само клетъчната, но и на органите. Трагично е положението, ние в правим над 100 трансплантации годишно, вижте колко органи имаме! И това не са виновни колегите от съответните клиники- нито проф. Владов, нито проф. Начев, държавата не си е свършила работата. И от това гласуване на 240 човека, нищо не произлезе. Ние сме в състояние на да провалим не само Григор Димитров, който е да дойде тук, можем да го провалим. Иначе сме гениална и изключително талантлива нация, но ... нали казахме, че няма да говорим за политика.

- Стратегии всякакви иначе се пишат, големи пари минават през част от тях.
- Сега искаме да свършим тази задача, искаме да вкараме CAR T-технологията в нашата болница, защо тя няма към другаде да бъде имплантирана. Не може, няма как да има много центрове по CAR T-и терапия в България, това не е сериозно при такава скъпа технология. 

- Колко струва тази CAR T-терапия?
- Колкото една трансплантация на органи – около 200-300 хиляди лева. Но да върнете човек към живота, не е много.

- Откъде трябва да дойдат парите? От НЗОК, Министерство на здравеопазването?
- На нас здравното министерство ни плаща директно, аз съм настоявал за това като национален консултант години наред. По този начин има първо контрол на разходите, второ – има контрол на обективната необходимост някой да бъде трансплантиран или не, както ще бъде и за CAR T-терапията и трето – има обективна възможност някои от колегите, които вършат тази работа, да получават реални възнаграждения. Не може да правите супер технологии, а да получавате стотинки. Това не може и няма как да стане, с трици маймуни не се ловят.

- Има ли вече обучени кадри?
- Да, има. Пратихме вече двама души извън територията на страната, те са и много добре обучени в проблемите на трансплантологията. Това е сходна технология, усложненията са сходни, но понякога са много тежки. На нас ни трябва апаратура, който да може да работи с клетъчния материал, апаратура, която да херметизира звената, в които ще се работи. Ние сега имаме херметизирано отделение и аз съм първият директор на това отделение, от 2005 година, вече 20 години, не мога да намеря пари да бъде обновено. Ако отидете в Хърватия и видите отделението по трансплантация в Загребския университет, все едно, че влизате в космическа станция. Срам ме е да покажа на колегите си от чужбина моето отделение в момента. И сме се молили, и какво ли не, сега разчитаме да получим средства. Съвсем скоро, може би до месец ще сменим цялата климатизация, но тук трябват много други инструменти и се надяваме да ги получим. Защото ние трябва да затворим лабораторната част на CAR-T терапията с клиничната с интензивното обгрижване на болните. Това са три фрагмента, които трябва да се случат и търсим възможност да го решим всичко това.

- Министър Кондева разполага ли с необходимите инструменти това да се случи и кой още трябва да съдейства? Към кого още е Вашият призив?
- Това аз не мога да кажа, не съм администратор от Министерски съвет, смятам, че лично министър-председателят и министърът на финансите трябва да се ангажират, тъй като във всички тези боричкания, които предстоят да се случат, всяка една добра идея, трябва да бъде подкрепена. В нашия случай това дори е детайлно разписана програма, не е просто идея за нещо хубаво. При нас има легален разписан много внимателно план, който вече сме го представили. Месеци наред сме работили, имаме обучените специалисти, трябва ни финансиране. Трябва ангажиране. 

- Министърът на здравеопазването не решава финансирането на държавата.
- Решава го министърът на финансите, респективно министър-председателят. 

- Но пак живеем в турбулентни времена и ситуацията е нестабилна. 
- Аз неслучайно ви разказах този пример за Полша, как изведнъж свалиха управляващите от власт дойде Туск, обаче Законът за развитие на онкологията си действа, приет е. А аз не можах да прокарам един закон за легализация на кръвните продукти, да могат донорите на кръвни продукти да получават компенсация за загубеното време, така се нарича. Мина на първо четене, мина на второ четене, почти и парламентът се разпадна. И пак няма донори на кръв, и пак се пускат репортажи по телевизията, този се блъснал, родилка с проблеми при раждането – дайте кръв , не може нещата да си стоят по същия начин. Трябва промяна в организацията, промяна във финансирането на здравната система, но това са сериозни въпроси, извън днешната тема. Държавата трябва да обърне своя взор към здравеопазването и към своите граждани. Аз, като бях водач на листа в Смолян, предложих, но не се осъществи, заседанията на Парламента да са изнесени в областните центрове, за да видят господа парламентаристите какво представлява България. Французите имат една поговорка – Париж не е Франция и Франция не е Париж. 

- Колко лева трябват, за да се обнови клиниката по хематология?
- Между 10 и 15 милиона лева, това е написано. Това не е нищо за държавата, това са трохи.

Нашият гост

Проф. Георги Михайлов е началник клиника по хематология към Специализирана болница за активно лечение на хематологични заболявания (СБАЛХЗ). Има специалности клинична хематология, клинични онкология и клинична педиатрия. Защитил е дисертация на тема: "Неходжкинови лимфоми в детската възраст. Клинична характеристика, терапевтични възможности, прогностични критерии".Специализирал е трансплантация на костен мозък и периферни стволови клетки в Университетската болница в Хановер, Германия. Бил е Лекар на годината за 1997 г., Лекар на НСБАЛХЗ за 2011 г.. Носител е на почетна диплома "Лекар, на когото българите вярват".