Акад. Ваньо Митев пред „Труд news“: Директно действащи антивирусни средства или бромхексин в битката срещу КОВИД-19 и грип

Лятото свърши, идват есента и зимата, като отново хората започват да търсят по аптеките лекарства за борба с вирусите. Може би сега е и най-подходящото време да се обърнем с въпроси и да потърсим мнението на академик Ваньо Митев, който от години води научни изследвания, като специално имената на повечето споменати препарати за изписани на латиница, а в някои случаи с търговските им наименования.     

- Акад. Митев, бихте ли ни запознали с развитието на изследвания на вашата научна група за профилактика на КОВИД-19 и грип?
- За да е по-ясно на читателите ще обясня накратко терминът “антивирусни средства“. Антивирусните средства са съединения, които предотвратяват или потискат вирусната инфекция, като въздействат върху вирусни компоненти или фактори на гостоприемника, необходими за навлизането, репликацията, сглобяването, освобождаването или разпространението на вируса. Те могат да бъдат директно действащи антивирусни средства (Direct-acting antiviral-DAA) или антивирусни агенти, насочени към гостоприемника (Host-directed antiviral). Примери от първата група са Oseltamivir (Tamiflu) → Neuraminidase, Rimantadine → M2 канали, Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid)→ SARS-CoV-2 Mpro. Втората група въздейства върху клетъчен фактор на гостоприемника, необходим за вирусния жизнен цикъл, като така предотвратява и/или ограничава инфекцията. Бромхексинът принадлежи и към двете групи, защото блокира свързването на SARS-CoV-2 (вирусът на КОВИД-19) с рецептора му (ACE2), блокира ензимът, отговорен за проникването на вируса на КОВИД-19 и грип (TMPRSS2) – това са клетъчни фактори на гостоприемника, но така също вероятно инхибира и главния SARS-CoV-2 ензим, отговорен за репликацията (Mpro) – директен антивирусен ефект. Искам да направя едно много важно уточнение за ефекта на двете групи антивирусни – директните антивирусни средства действат след развитие на клиничните симптоми. По време на инкубационния период на грипа и КОВИД-19 вирусът е проникнал в клетките, размножил се е, заразил е други клетки и когато се появят първите симптоми вирусният товар е на/или почти на максимум. Даже незабавно да се приложат тези антивирусни средства, те ще „тичат след вируса“. Това обяснява тяхната ниска или почти никаква ефективност. Обратно, бромхексинът ако се даде профилактично, няма да позволи на голямата част от вирусите да проникнат в клетката. Ще проникне малка част по второстепенни механизми, достатъчно да се получи отлична естествена имунизация, а атакуваният индивид от вирусите или ще остане безсимптомен, или ще изкара съвсем лека инфекция. На това се базира и концепцията ми за „Фармакологично атенюирана (отслабена) естествена имунизация“ (Pharmacologically Attenuated Natural Immunization - PANI), която публикувах скоро. Имаме няколко статии, които демонстрират профилактичния ефект на бромхексина при КОВИД-19 и грип. Обработката на около 700 анкети във връзка с грипната епидемия от 2025/2026г. показва същите резултати като тези от 2024/2025г, които вече публикувахме. Освен това, в подкрепа на тази хипотеза е и статия от тази година за инхибиращия ефект на бромхексинът върху свързването на КОВИД-19 вируса с мембранния му рецептор.  

- Бихте ли сравнили ефектите на известните антивирусни препарати с този на бромхексина?
- Ще започна от препоръчваните от Световната здравна организация (СЗО), първоначално с голям ентусиазъм, а сега „против“ или „за“ с доста условности директни антивирусно препарати. Paxldvid (Nirmatrelvir/Ritonavir) Това беше любимият препарат на СЗО, инхибиращ Mpro. Ще припомня, че компютърни изследвания предполагат, че бромхексинът може да блокира Mpro — ключов ензим, необходим за размножаването на коронавируса. Спонсорираното от фирмата-производител Pfizer клинично изследване EPIC-HR показва 89% намаление на „риск от постъпване в болница или смърт“ при неваксинирани високорискови пациенти. Компанията е участвала в дизайна и провеждането на изпитването, събирането, анализа и интерпретацията на данните и подготовката на ръкописа. Това е деклариран конфликт на интереси.  Последващите данни наистина дават “много по-скромна картина”. EPIC-SR — също спонсорирано от Pfizer — при ваксинирани висо корискови и други по-нискорискови пациенти не показва значимо съкращаване на симптомите, а хоспитализациите и смъртността са толкова редки, че не се доказва убедителен клиничен ефект. Pfizer отново е отговаряла за дизайна, провеждането, анализа и интерпретацията. Но забележете, Pfizer публикува тези резултати почти две години по-късно! Пълната рецензирана публикация излиза в топ-списанието The New England Journal of Medicine (NEJM) чак през април 2024 г. — приблизително 21 месеца по-късно. Това забавяне е било специално критикувано и в последваща кореспонденция в NEJM. Закъснялата критика, обаче, не попречи на Pfizer да генерира до 31 декември 2025г. $28.4 млрд. глобални приходи. 
Друг антивирусен препарат е Veklury (Remdesivir) е американската компания Gilead Sciences. Позицията на СЗО за Remdesivir се променя значително — от препоръка срещу употребата му през 2020 г. до препоръчване при определени високорискови и тежко болни пациенти. Сега СЗО препоръчва Remdesivir, но само условно и при определени групи пациенти, а не като универсално лечение. В анализа на базата данни WHO VigiBase от 2020 г. са включени 4 944 индивидуални съобщения за подозирани нежелани лекарствени реакции, свързани с Remdesivir. От тях 1 070, или 22%, са съобщения за случаи с фатален изход. Сред най-често съобщаваните нежелани събития са нарушения на чернодробната функция, бъбречно увреждане, смърт и брадикардия (забавяне на сърдечната честота). В 93% от тези съобщения Remdesivir е бил единственото лекарство, посочено като подозирано за нежеланата реакция.  И Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) действително предупреждава за реакции на свръхчувствителност, свързани с инфузията, включително анафилактични реакции, както и за повишаване на чернодробните трансаминази. Актуалната информация за лекарствения продукт изисква проследяване на чернодробните показатели и прекратяване на лечението при определени тежки отклонения. Но още по-важен е въпросът за ползата. Тук голямото клинично проучване на СЗО Solidarity (8 000 рандомизирани пациенти) е доста показателен - няма статистически значимо намаляване на общата смъртност. Но има приходи от продажби - ≈ $17.2 млрд.
Lagevrio (Molnupiravir) е мутагенен и е разрешения от СЗО, но не и от ЕМА  (Европейска агенция по лекарствата). Няма да разглеждам доводите ЗА и ПРОТИВ.  Само ще припомня изявлението на американски колега, който препоръча на изследователите и администрацията на MERСK да тестват този ефект върху себе си и близките си. 
Ефективен ли е? Първоначално съобщеното от фирмата производител 50% намаление на хоспитализациите падна на 30%. Великобритания заложи много силно на Molnupiravir. През декември 2021 г. британското правителство обявява закупуването на общо 2.23 милиона курса Molnupiravir за почти £1 млрд. — огромна поръчка; правителството дори подчертава, че UK е закупила повече антивирусни курсове на глава от населението от всяка друга европейска страна. Но журналистическо разследване установи, че над 98% от закупеното количество не е било използвано.
И все пак, по официалните финансови отчети на Merck, кумулативните световни приходи от Lagevrio (Molnupiravir) до края на 2025 г. са: $9.408 млрд.
Или общо, от тези три директни антивирусни препарата с ниска до никаква ефективност, фирмите производителки имат приходи от продажби около ≈ $55 млрд.
Може да обясним тази ниска до никаква ефективност с факта, че вирусният товар около появата на симптомите вече е висок или близо до максимума и инхибиторите на репликацията, каквито са и трите препарата, започват състезанието със закъснение. Те могат да намалят последващата репликация, но не може да премахнат вече инфектираните клетки, вече произведения вирусен антиген, сигналите за наличие на вируса и клетъчно увреждане (PAMP/DAMP), които задействат вродения имунен отговор. Това важи с пълна сила и за директните антивирусни препарати против грип.

- Сега бихте ли характеризирали антивирусните против грип?
Ще започна с  Oseltamivir, широко известен като Tamiflu, още повече, че има и исторически паралел с Molnupiravir. Това прави британската история Tamiflu → Molnupiravir доста интересна за отделен анализ на това как ранните положителни данни водят до мащабни държавни покупки преди появата на по-зрели независими доказателства. Tamiflu, подобно на Zanamivir и Peramivir са инхибитори на невраминидазата. Вирусите на грипо имат два белтъка – хемаглутинин, който се свързва с рецептор на плазмената мембрана и ензимът невраминидаза, който спомага на новосинтезирания вирион да напусне клетката. Следователно, инхибиторите на невраминидазата не блокират директно първоначалното инфектиране на клетката, а затрудняват освобождаването и последващото разпространение на вируса. При появата на този препарат на Roche между 2006-2007г. и 2012-2013г, Английското Министерство на здравеопазването и социалните грижи купува почти 40 милиона курса/единици Tamiflu за £424 млн. Но на какви доказателства е взето това решение? През 2013 г. Британската  Национална одитна служба (National Audit Office - NAO) прави специален анализ както на решението на британското правителство да натрупа големи запаси от Tamiflu, така и на достъпа до данните от клиничните изпитвания на препарата. NAO установява нещо особено интересно: икономическият модел, с който е обосновано увеличаването на запасите от антивирусни лекарства, е предполагал ползи от намаляването на усложненията, хоспитализациите и смъртността. Но част от използваните данни за смъртността дори не са били публикувани — включително анализ на данни от американски здравноосигурителни бази, представен на научен конгрес през 2005 г. Така държавата прави огромна инвестиция, докато пълната доказателствена база не е публично достъпна. И тогава Cochrane се опитва да провери доказателствата. Cochrane е международна независима организация, специализирана в систематичния анализ на медицинските доказателства. Тя е особено известна със своите Cochrane Reviews — систематични обзори и метаанализи на клинични проучвания. И тук историята става почти детективска. Cochrane иска пълните доклади от клиничните изпитвания на Roche още през септември 2009 г., но след много перипетии и скандали се до
добира до тях едва през октомври 2013г. Крайният анализ показва резултат доста различен от общественото впечатление за лекарството. Няма доказано намаляване на хоспитализациите, а за пневмонии и други сериозни усложнения Cochrane заключава, че няма надеждни доказателства за големия ефект, който преди това се е предполагал. Имало е и нежелани реакции — включително по-чести гадене и повръщане, а при профилактично приложение са установени сигнали за някои бъбречни, психиатрични и други нежелани събития. И тогава идва невероятният обрат —през октомври 2014 г., вече след публикуването на обзора на Cochrane, представители на британското правителство са извикани на изслушване пред Комисията по публичните сметки на Камарата на общините (House of Commons Public Accounts Committee).
Истинският скандал е не толкова че Великобритания „похарчи £424 млн. за лекарство със слаб ефект“, а липсата на прозрачност на доказателствата. Правителства вземат решения за стотици милиони въз основа на предполагаеми клинични ползи, докато независими учени нямат достъп до значителна част от клиничните данни, необходими да проверят тези твърдения. Tamiflu - Molnupiravir аферата може да се синтезира така:Tamiflu: обещаващи, но непълни ранни данни → британското правителство натрупва огромни запаси → по-късният независим и цялостен анализ на наличните клинични данни показва значително по-скромна клинична полза.
Molnupiravir: положителни резултати от финансираното от производителя проучване MOVe-OUT → Великобритания закупува 2,23 милиона курса → последвалото мащабно независимо британско проучване PANORAMIC не установява намаляване на хоспитализациите или смъртността.
И в двата случая, обаче, печалбите за фирмите-производители са налице. Самият главен изпълнителен директор на Roche заявява пред акционерите през 2010 г., че през предходната година продажбите на Tamiflu са надхвърлили 3 млрд. швейцарски франка (3.2 млрд. CHF), превръщайки препарата във важен двигател за растежа на компанията.
Още по-интересно е какво казва самата СЗО днес. В актуалните си клинични препоръки за нетежък грип СЗО дава силна препоръка срещу употребата на Oseltamivir (Tamiflu). Според оценката на организацията лекарството има малък или никакъв ефект върху хоспитализациите и смъртността, включително при пациенти с висок риск от тежко протичане. При високорисковите пациенти изчислената разлика е едва около 4 по-малко хоспитализации на 1000 лекувани. Същевременно Tamiflu вероятно увеличава нежеланите реакции.
Adamantanes (Rimantadine и Amantadine)
Amantadine и Rimantadine блокират М2 протонния канал на грипния вирус тип А. След като вирусът се свърже чрез своя хемаглутинин (HA) с рецепторите, съдържащи сиалова киселина, на повърхността на клетката и навлезе в нея чрез ендоцитоза, средата около него постепенно се подкиселява. М2 каналът пропуска водородни йони (H⁺) във вътрешността на вирусната частица, което е необходимо за нейното „разопаковане“ и освобождаването на вирусния генетичен материал в клетката. Когато Amantadine или Rimantadine блокират М2 канала, този процес се нарушава и размножаването на вируса се потиска още в ранен етап на инфекцията. 
До тук – добре. НО! Американските Центрове за контрол и превенция на заболяванията (CDC) е категоричен: високата резистентност към Adamantanes (Amantadine и Rimantadine) продължава сред циркулиращите A(H1N1)pdm09 и A(H3N2), а препаратите изобщо не действат срещу грип B. Затова CDC казва, че употребата им не се препоръчва нито за лечение, нито за профилактика на грип A. Това е потвърдено и в надзора за сезон 2025–2026. 

- Така стигаме до ползите от Бромхексин.
Както споменах в началото, бромхексинът представлява антивирусен агент, насочен към фактори на гостоприемника. Основната идея е различна от тази при класическите директно действащи антивирусни лекарства. Вместо да атакува вируса едва след като той е проникнал в клетката и е започнал да се размножава, бромхексинът може да постави бариера още на входа — чрез въздействие върху клетъчни механизми, използвани от вирусите за проникване. Съществуват и компютърни данни, според които той би могъл да взаимодейства с основната протеаза Mpro на SARS-CoV-2 и по този начин потенциално да въздейства и върху вирусната репликация, но този механизъм все още се нуждае от експериментално и клинично потвърждение.
Бромхексинът е добре познат, евтин и широко достъпен лекарствен продукт с дългогодишна употреба и като цяло благоприятен профил на безопасност. В редица наши публикации представихме клинични наблюдения и резултати, подкрепящи хипотезата за профилактичен ефект срещу COVID-19 и грип. Нашият опит включва и продължителен прием, в отделни случаи в течение на години. Тук се крие принципната разлика между предложената от нас стратегия и класическите директно действащи антивирусни средства. Бромхексинът не „гони“ вируса, след като той вече е проникнал в клетката, а се стреми да затвори основната врата, през която вирусът влиза. При SARS-CoV-2 това може да включва въздействие върху TMPRSS2-зависимото навлизане и върху взаимодействието между вирусния Spike протеин и ACE2, а при грипа — ограничаване на TMPRSS2-зависимото активиране на хемаглутинина. Нашата хипотеза е, че профилактичният прием на бромхексин — например 8 mg два пъти дневно по време на грипна епидемия — би могъл да намали вероятността от клинично изявена инфекция или да смекчи нейното протичане. Ако вирусното навлизане бъде ограничено, но не напълно блокирано, малкото количество вирусен антиген би могло да бъде достатъчно за активиране на адаптивния имунен отговор, без непременно да се развие изразено заболяване. Именно този предполагаем процес нарекохме „фармакологично атенюирана естествена имунизация“ (PANI).
Тази концепция според нас заслужава особено внимание при възрастни хора и пациенти с придружаващи заболявания, при които рискът от усложнения е по-висок. Ако профилактичният ефект срещу грип бъде потвърден в големи рандомизирани клинични изпитвания, подобна евтина и лесно приложима стратегия би могла да има значение и за ограничаване на заболеваемостта сред учениците и свързаните с нея отсъствия от училище.
Към тази идея се добавят и особеностите на бромхексина след прием през устата. Препаратът се натрупва в белите дробове и бронхите в значително по-високи концентрации, отколкото в кръвта — в белодробната тъкан те могат да бъдат около 2,4 до 5,9 пъти по-високи, а в бронхите — около 1,5 до 3,2 пъти по-високи. Това е важно, защото именно дихателните пътища са основното място, където респираторните вируси навлизат в клетките и започват инфекцията. Така бромхексинът има възможност да действа локално там, където е най-необходим, и потенциално да затруднява проникването на вирусите в клетките.
Допълнителен интерес представлява инхалаторното приложение на бромхексин. При вдишване лекарството достига директно до лигавицата и повърхността на дихателните пътища — именно там, където вирусите първо влизат в контакт с клетките. Това създава възможност бромхексинът да действа по-бързо и по-концентрирано на мястото на началната инфекция, без да е необходимо да се постигат високи нива на лекарството в кръвта.
Особено перспективна изглежда комбинацията между прием през устата и инхалаторно приложение. Таблетките осигуряват натрупване на бромхексин в белодробната и бронхиалната тъкан, докато инхалацията го доставя директно върху повърхността на дихателните пътища. Така двата начина на приложение могат да се допълват и теоретично да осигурят по-пълно локално действие още в най-ранния етап на вирусната инфекция.

 Нашият гост
Академик Ваньо Митев  е роден през 1954 г. в Русе. Завършил е Френската езикова гимназия в София, след това Медицинска академия в София. Бил е редовен аспирант. Професор е в Катедрата по биохимия на Медицинския университет в София от 1998 г. - най-младият професор тогава в медицинските среди. Специализирал е във Франция от 1991 до 1994 г. Бил е заместник-декан, заместник-ректор, 2 мандата ректор на Медицинския университет в София и два мандата председател на Съвета на ректорите в България. Председател е на общото събрание на Медицинския университет в София. През май 2015 г. е избран за академик. Почетен гражданин на Русе, Враца, Мизия и Горна Малина.