Някои видове рак вече не реагират на лечение: Какво откри екип от изследователи

Екип от изследователи от университета Рокфелер в Съединените щати е открил една от причините, поради които някои видове рак вече не реагират на лечение.

Раковите клетки живеят във враждебна среда, с малко кислород и ограничени ресурси, но въпреки това успяват да се адаптират и да растат.

Ново проучване показва, че те могат бързо да променят начина, по който използват гените си, когато са подложени на стрес, активирайки програми за оцеляване, които ги правят по-устойчиви и агресивни, съобщава Newsweek.

Нормалните клетки в тялото често са изправени пред натиск върху околната среда, който може да повлияе на тяхната функционалност или дори да ги убие, и за да останат жизнеспособни, те бързо променят генетичната си активност, активирайки набори от защитни гени.

За раковите клетки предизвикателството е още по-голямо: те растат в туморна микросреда, в която е трудно да оцелеят, характеризираща се с липса на кислород, химичен и термичен стрес, но, парадоксално, успяват да процъфтяват и да активират гени, които подпомагат образуването на по-големи тумори или процеса на метастазиране, когато ракът се разпространява в други органи, отвъд първичния тумор.

Механизмите, чрез които те превръщат суровите условия в предимство, не бяха напълно разбрани досега, когато изследователите идентифицираха молекулярен превключвател, който помага на рака на гърдата да избегне клетъчната смърт.

Екип от университета Рокфелер в Съединените щати изследва как раковите клетки реагират на стрес и открива молекулярен „превключвател“, който им помага да променят генната активност, така че да могат да се съпротивляват по-добре и да растат по-бързо.

Проучването е публикувано наскоро в списанието  Nature Chemical Biology и описва активиран от стрес контролен механизъм, който помага на раковите клетки на гърдата, особено тези с естрогенни рецепторни позитивни (ER+, една от най-често срещаните форми на рак на гърдата), да препрограмират генетичната си активност, за да оцелеят.

В центъра на откритието е Медиаторният комплекс, голям транскрипционен коактиватор, съставен от приблизително 30 субединици, който работи заедно с РНК полимераза II (Pol II), ензимът, отговорен за копирането на генетична информация от ДНК в информационна РНК в еукариотните клетки.

В рамките на Mediator, MED1 субединицата е от съществено значение за функцията на Pol II в много клетъчни типове и играе основна роля при ER+ рак на гърдата.

Предишни изследвания от Лабораторията по биохимия и молекулярна биология в Университета Рокфелер показват, че взаимодействието на естрогенния рецептор с MED1 стимулира активирането на туморни гени и може да допринесе за резистентност към терапии, което повдига въпроса дали MED1 може да участва и в адаптацията към стрес.

Авторите изследвали вид посттранскрипционна модификация на протеини, наречена ацетилиране - прикрепването на ацетилна група, която може да промени активността на протеина, процес, все по-често свързан с развитието на тумори, метастази и резистентност към лечение.

След като потвърдиха, че MED1 е ацетилиран, изследователите тестваха какво се случва с тази модификация при условия на клетъчен стрес, излагайки клетките на хипоксия (кислороден дефицит), оксидативен стрес (натрупване на реактивни молекули, които могат да увредят клетъчните структури) и топлинен стрес.

Те наблюдаваха, че в тези контексти протеин, наречен SIRT1, премахва ацетилните групи от MED1; този процес, наречен деацетилиране, позволява на MED1 да взаимодейства по-ефективно с Pol II и увеличава способността на клетката да активира защитни гени, участващи в оцеляването.

За да проверят дали деацетилирането е просто страничен ефект или ключов фактор, екипът създаде мутантна версия на MED1, на която липсват шест места за ацетилиране, което прави протеина невъзможно да се ацетилира.

Този вариант е въведен в ER+ клетки на рак на гърдата, от които ендогенният MED1 е бил елиминиран с помощта на CRISPR, технология за редактиране на гени, която позволява прецизно редактиране на ДНК.

Резултатът беше ясен: независимо дали MED1 е деацетилиран естествено под стрес или генетично чрез елиминиране на възможността за ацетилиране, клетките с деацетилиран MED1 образуват тумори, които растат по-бързо и са по-устойчиви на неблагоприятни условия.

Авторите заключават, че редуването между ацетилиране и деацетилиране на MED1 функционира като транскрипционен регулаторен превключвател, помагайки на раковите клетки бързо да препрограмират гените си, когато средата стане враждебна, което подпомага както тяхното оцеляване, така и пролиферацията.

При рак, особено при ER+ форми, този път изглежда е блокиран или усилван, за да подпомогне анормален клетъчен растеж.

От терапевтична гледна точка, описаният механизъм може да се превърне в цел на лечението: ако този транскрипционен превключвател е блокиран, туморът може да загуби основна стратегия за адаптация към стреса.

Изследователите обаче подчертават, че откритието представлява основна първа стъпка в разбирането на туморната биология, като са необходими допълнителни изследвания, за да се определи дали и как тя може да се трансформира в ефективни терапии, включително при други видове рак, които разчитат на индуцирано от стрес генетично препрограмиране.