Професор Радка Кънева, ръководител на Центъра по молекулна медицина на МУ-София, пред „Труд news”: Геномът на България ще помогне в персонализираната медицина

Един рисков вариант в даден ген сам по себе си не е достатъчен да предизвика заболяване, особено при полигенните болести

Какъв ще е приносът за медицината на изследването „Геномът на България“? Ще разберем ли към какви заболявания сме предразположени и генетично обусловени ли са тежки заболявания като рак, инфаркти и инсулти? Ще помогне ли изследването на генома за избора на най-подходяща медикаментна терапия? По тези теми разговаряме с ръководителя на проекта "Геномът на България" и Центъра по молекулна медицина на МУ- София проф. Радка Кънева. Проектът "Геномът на България" има за цел да създаде референтен български геном чрез събиране и анализ на генетични данни от 6500 души от цяла България.

- Професор Кънева, ръководител сте на проекта „Геномът на България“, колко ще са участниците в него?
- Наскоро започна вторият етап от проекта „Геномът на България“, чиято цел е да събере представителна извадка на българското население и да се направи цялостно секвениране на 6 500 българи, за да съответства на населението, което е около 6,5 млн. Първият етап, в който участваха 1000 доброволци беше изцяло финансиран от Министерство на образование и науката, а от тази година участваме в проекта „Геномът на Европа“. Ще можем да допринесем за съставянето на референтния геном на Европа и имаме средства, осигурени за секвениране на още 2000 доброволци, половината са съфинансиране от Европейската комисия. В проучването трябва да се включат хора от всички райони на страната и от всички етнически групи. Доброволците трябва да са пълнолетни и да подпишат информирано съгласие, че може данните им анонимно да се използват за научни цели за в бъдеще и да бъдат споделяни в рамките на „Геномът на Европа“ и да дадат кръвна проба. Имаме и клиничен въпросник, в който се попълва информация за здравословното състояние на човека и неговата фамилия. Към края на миналата година успяхме да съберем първите 1000 проби и в момента тече тяхното секвениране.

- Направени ли са вече изводи от първите събрани данни на 1000 българи?
- Самото изследване цели да се събере биологичен материал и клинични данни за участниците като получените данни ще са отправна точка за други изследвания в бъдеще. Целите на този референтен геном е да се видят вариациите в генома на българите не на индивидуално ниво, а на колективен геном, т.е. да видим  кои варианти са чести и кои редки и специфични за отделния индивид. Става въпрос за анализ на  няколко милиона варианти, като не всички от тях са свързани с предразположение за генетични заболявания.Някои от тях са чести безобидни вариации, а други могат да са  и специфични за определена популация. Секвенирането е сложен лабораторен процес, който предполага първо да се изолира ДНК от кръвната проба, след това от тази ДНК да се подготви библиотека, в която се съдържа всяко парченце от нашата ДНК и да се секвенира с метод, който чете буквите в нашето ДНК, т.нар. секвениране от ново поколение или секвениране чрез синтез – масивно паралелно секвениране. После предстои и биоинформатична и статистическа  обработка на данните. Така че все още не сме готови за да обобщаваме и правим изводи.

- След като разберем какви са специфичните вариации в българския геном, за какво ще помогнат тези данни?
- Реално смисълът на проучването е не просто да изчислим честотите на вариациите в генома и да видим кои са характерните за българската популация, а да можем да отсеем и преценим колко чести са патогенните варианти, които със сигурност се свързват с тежки наследствени заболявания. Такива обикновено са редките болести, които са над 7000, а от тях 70 % са генетични. Всяка от тези болести може да се дължи на мутации, вариации в различни гени. За част от тези генетични болести все още няма открита причина при пациентите с рядко заболяване. Така че нашият проект ще помогне за диагностиката на редки генетични заболявания, като служи като база за сравнение, тъй като изследване здрави хора. Ако при изследването на пациент с рядко заболяване в диагностичната лаборатория се открие един много рядък вариант, неописан преди в литературата или базите данни, но го открием в референтния български геном и то с немалка честота – при няколко души, това ще ни даде основание да го отхвърлим като вероятна причина за болестта при конкретния пациент. Това ще ни насочи към други потенциално патогенни варианти и ще облекчи  намирането по-бързо и по ефективно на истинската причина за болестта. Сега ние сравняваме с публична база данни, в която няма информация за българското население. Намирането на генетичната причината за рядко заболяване при пациента ще подпомогне неговото по-адекватно лечение и оценката на риска в семейството.

- Прехвърлям ви от редките генетични заболявания, към най-честите за българите – сърдечно-съдовите и онкологичните болести, в които генетиката също има пръст. При тях какво може да се направи?
- Следващата полза от нашия проект е свързана с изясняването на специфичните варианти в много гени, които могат да допринесат за повишаване на риска от развитие на чести социално значими заболявания като  сърдечно-съдови заболявания, диабет, онкологични и невродегенеративни заболявания. Последните са особено характерни за по-напредналата възраст – става въпрос за деменции, болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и др. Всички тези заболявания освен че са чести, те са и по-сложни като генетика. Докато при редките болести откриваш една или две мутации, които отговорят и са достатъчни да предизвикат заболяването, то при честите болести имаме много вариации в генома, които могат да повишат риска, но сами по себе си не са достатъчни за развитие на заболяването. Такъв пример при болестта на Алцхаймер е един вариант в ApoE белтъка, който подпомага транспорта на липиди в кръвта и е отговорен за разпознаването на частиците, носещи липиди от клетките. Ако сме носители на варианта ApoE4 се оказва, че нараства риска за развитие на болестта на Алцхаймер. Този доказан с изследвания рисков вариант сам по себе си не е достатъчен да предизвика заболяването. Необходими са още други генетични варианти, които човек може да носи, а също така е много важна и ролята на околната среда, както и дали се храним здравословно, и дали са повишени количествата на липиди в организма. Важно е и как метаболизираме тези липиди. Т.е. става въпрос за комплексни заболявания, където заедно с гените голяма роля играе начинът на живот и околната среда.

- Как би могъл геномният проект да помогне за откриване на тези рискови  варианти?
- Първо, в България не са правени такива мащабни изследвания, които да са доказали и идентифицирали всички рискови варианти, свързани, примерно със сърдечно-съдовите заболявания. Не са правени, защото технологията за подобни изследвания се разви през последните десетилетия. Освен това  е необходимо събирането на големи групи пациенти с тези заболявания, които да бъдат проследени и сравнени с големи групи хора, които са здрави. След това трябва да се изследват генетичните варианти в целия геном и да се намерят тези, които се срещат по-често при болните, спрямо контролите. И чак тогава да се направи оценка на полигенния риск за всеки един човек. Не е все едно дали ако едни човек носи 20 рискови варианта, спрямо друг, който носи два рискови варианта. При оценяването на риска е необходимо сравняване с популацията, от която произлиза болният. В литературата има данни за оценка на полигенния риск, но то е направено на базата на други популации, на други хора. Възможно е в България подобни варианти да се срещат с различна честота. Невъзможно е да се изчисли прецизно индивидуалния риск, ако се използват чужди популации. Много важно е когато правим оценка на генетичния риск за заболяването да не разчитаме на един или два генетични маркера, а да имаме информация за всички, да можем да ги идентифицираме и да можем да кажем на човека дали е в групата на високорисковите или в тази на нискорисковите индивиди. За да може ако е в групата на високорисковите, да си направи преоценка на начина на живот, да си промени начина на хранене и да си промени риска за развитие на заболяването. Нищо не е предопределено само от гените. Една от първите цели на този проект е да определи честотата на вариантите. След това с клиницисти, които изследват, примерно пациенти с инсулти или  инфаркти да се направи допълнителен проект с болни с инсулти и инфаркти, тъй като в нашата група ние не искаме да събираме болни. Целта е да включим здрави хора, които да можем да използваме за сравнения и за оценка на риска в бъдеще. В момента ако отидете в една лаборатория могат да ви изследват единични маркери, никой няма да ви изследва всички едновременно и да ви направи тотална оценка на риска.

- Изследването има ли отношение към персонализираната медицина?
- Това е смисълът на нашето изследване. Създаването на референтна извадка от вариациите при генома на българите ще е основа и възможност в бъдеще всякакви изследвания, независимо за каква болест става дума, да стъпват върху данни за българската популация. В бъдеще резултатите от този проект ще бъдат много ценни както за клиницистите, така и за лабораториите, които правят подобни изследвания с възможността да интерпретират намерените варианти при един човек на базата на това, което е в популацията. Целта на персонализираната медицина е да идентифицира генетично предразположение и да може да отдели високорисковите от нискорисковите индивиди, както и да се приложи адекватна терапия, базирана на генетичната предразположеност. Освен това ще може и да се прави по-ефективна превенция чрез промяна на начина на живот. Сега, особено при онкологичните заболявания, болестта се хваща когато се е развила и трябва да вървим след нея. Съвсем различно ще е,  ако можем, особено при фамилно предразположените индивиди, да открием носителите навреме, преди заболяването да се е развило, и да направим профилактика така, че изобщо да не се стига до него. Голяма част от раковите заболявания се дължат на натрупване на мутации в конкретен орган, но те не са наследствени. Вариантите, които увреждат клетката и я карат да се дели неконтролируемо се натрупват в конкретния орган, в резултат на различни въздействия върху клетката – в някои случаи вредни влияния на средата, в други случаи вътрешни вредни фактори, хормонални фактори. В малък процент от случаите, 5-10 на сто има наследствено предразположение за развитие на онкологични заболявания. Това са много важни синдроми – предразположения за развитие на фамилен рак на гърдата и яйчниците, фамилен рак на дебелото черво. Това са едни от най-честите онкологични заболявания и засягат хиляди хора от българското население. С помощта на генетичното изследване ние бихме могли да идентифицираме носителите на патогенни варианти в тези гени. Получавайки информация за такива варианти  при тях би могло много по-рано да се започне профилактика, така че да не се стигне въобще до развиване на заболяването.

- Изследването на генома ще помогне ли и за избор на най-подходяща лекарствена терапия?
- Изследването на референтния български геном ще ни даде информация кои са честите варианти в нашата популация, свързани с метаболизма на лекарства. Фармако-генетичните изследвания в бъдеще ще могат да се внедрят в клиничната практика, така че да спестят много страдания, средства и време, което е най-важно, особено при лечението на онкологично болни. 

- След като приключи проучването ще има ли отговор към какви болести е предразположен българинът?
- Ако успеем да направим представителната извадка от 6500 човека, ще можем да направим оценка на честотата  на сигурни патогенни варианти в гени, които знаем че са отговорни за много заболявания. Базирайки се на честотата на носителство на мутации в тези гени в популация на здрави хора, ние ще можем да сравним с данните за честотата на носителство за други популации от литературата. И ще установим има ли разлика. Вече знаем от предишни проучвания за някои болести, че има разлика във вариантите и честотата в основните етнически групи в България-турска, ромска или българска. За основните моногенни болести в генетиката тези неща се знаят, но не се знаят за всички болести. Т.е. нашият проект ще обогати информацията за честотата на носителство на сигурно патогенни варианти за много генетични заболявания. И смятам, че това ще е един от най-ценните ни приноси за развитието на медицината на бъдещето – на геномната медицина.

- Кога трябва да приключи изследването?
- За да се съберат 6500 доброволции да се изследват, този процес, според мен ще продължи поне 5 години. Вече сме събрали и изследваме 1000. Тече вторият етап с набиране на още 2000 души. За следващите етапи нямаме осигурено финансиране. Проектът „Геномът на Европа“ ще приключи след 3 години, т.е. към 2028 г. ние трябва да имаме всички данни за тези 3000 души. Надявам се да получим подкрепа и за набирането на останалите доброволци, за да довършим представителния български геном.

Нашият гост
Професор Радка Кънева е ръководител на Центъра по молекулна медицина на МУ- София. Центърът по молекулна медицина е научноизследователски център за проучване на генетични, геномни и епигенетични промени при чести социално значими и редки наследствени заболявания, онкологични заболявания, молекулярна патология.
Проф. Кънева е ръководител на проекта "Геномът на България", част от паневропейския проект "Геномът на Европа". Тя e професор по биохимия в МУ-София, завършва висшето си образование в Биологически Факултет на СУ "Св. Кл. Охридски", специалност биотехнологии, генно и клетъчно инженерство. Специализирала е молекулярна биология в Катедрата по биохимия на Университета в Оксфорд и молекулярна генетика в Института по човешка генетика, Университета на Бон. Защитила е докторантура в областта на психиатричната генетика.